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  • ISSN 1008-9357
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医用特种高分子聚醚醚酮植入体及其表面界面工程

毛誉蓉 孙佳敏 周雄 廉晓克 杨为中 邓怡

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医用特种高分子聚醚醚酮植入体及其表面界面工程

    作者简介: 毛誉蓉(1998—),女,科研助理,主要研究方向为生物医用材料。E-mail:cuomingcuonian@foxmail.com;杨为中,博士,四川大学教授、硕士生导师。致力于无机低维材料、光电功能材料(异质结半导体、二维材料)与生物医学领域的交叉研究及应用;生物材料表面微纳拓扑结构对细胞/机体命运的调控、生物启发型或机体微环境响应型纳米载体材料、生态环境绿色建筑材料等领域。在Science AdvancesAdvanced Functional MaterialsChemistry of MaterialsACS Applied Materials & Interfaces等学术期刊上共发表SCI论文40余篇,已获授权国家发明专利7件,主编出版教材1本。主持四川省省级精品资源共享课程1门、获四川省优秀教学成果奖二等奖2项、四川省科技进步奖一等奖1项;邓怡,博士,四川大学副研究员,中科协青年人才托举工程入选者,硕士生导师。主要从事特种医用高分子及表界面工程、硬组织修复材料、全水相生物材料、光抗菌治疗等的研究工作。先后主持包括国家自然基金委与香港研究资助局联合基金(NSFC-RGC)、国家自然青年科学基金、中科协青年人才托举工程、四川省省院省校科技合作重点研发项目、中国博士后基金面上一等资助、成都市国际科技合作资助、高分子材料工程国家重点实验室优秀青年人才项目等多项科研项目。在Advanced Functional MaterialsBiomaterialsChemistry of MaterialsNPG Asia MaterialsACS Applied Materials & Interfaces等国际学术期刊上发表SCI论文多篇,授权国家发明专利3件.
    通讯作者: 杨为中, ywz@scu.edu.cn ; 邓怡, dengyibandeng@scu.edu.cn
  • 中图分类号: Q819

Medical Speciality Polymer Polyether Ether Ketone Implant and Its Surface Interface Engineering

    Corresponding author: YANG Weizhong, ywz@scu.edu.cn ;DENG Yi, dengyibandeng@scu.edu.cn
  • CLC number: Q819

  • 摘要: 由手术或创伤引起的骨缺损给现代临床医学带来了巨大挑战。传统的骨移植治疗方式受到供体限制,需要寻找可替代的治疗方式。聚醚醚酮(PEEK)具有近似人体天然骨的弹性模量,且生物相容性和化学稳定性良好,是潜在的治疗骨缺损材料,但其表面疏水性及生物惰性限制了其在生物医学领域的应用。受骨组织成分、结构和功能的启发,人们提出了许多改变PEEK结构和使PEEK表面功能化的策略。本文综述了PEEK基材料在生物医疗领域的应用现状与前景,以及提高PEEK生物活性的各种改性策略,并为今后制造多功能植入体提供了方向。
  • 图 FIG. 599.  FIG. 599.

    Figure FIG. 599..  FIG. 599.

    图 1  PEEK的化学结构式[8]

    Figure 1.  Chemical structure of PEEK[8]

    图 2  在大鼠尾椎骨中植入PEEK[16]:(a) 在尾椎骨上的空腔制备,(b) PEEK植入,(c) 植入后一个月的CT图像;用于牙种植体的PEEK[45]:(d) PEEK基台,(e) PEEK植入物;PEEK LT1修复眶颧上颌[45]:(f) CAD/CAM PEEK LT1眶颧上颌种植体,(g) 植入后PEEK种植体

    Figure 2.  PEEK was implanted into the tail vertebrae of rats[16]: (a) preparation of the cavity on the tail vertebrae, (b) PEEK implantation, (c) CT images implanted one month after implantation; PEEK for tooth implants[45]: (d) PEEK abutment, (e) PEEK implant; PEEK LT1 was used to repair orbital zygomatic maxillary[45]: (f) CAD/CAM PEEK LT1 implant, (g) PEEK implant after implantation

    图 3  (a) 细菌在PEEK和SPEEK表面的SEM图像[59];(b)细菌存在时,不同材料的植入体接种3个月后的新生骨组织生长情况[60]:(b1) PEEK,(b2) Si3N4(感染部位有25%的新骨生成),(b3) Ti,(b4) Si3N4;(c) HA/PEEK和(d) FGM植入物周围新骨组织的组织学显微图[63](感染部位有21%的新骨生成);(e) PEEK/n-HA/CF三元复合生物材料的制备和表征示意图[75]

    Figure 3.  (a) SEM images of bacteria on PEEK and SPEEK surfaces[59]; (b) In the presence of bacteria, the growth of new bone tissue after 3 months of inoculation with implants of different materials[60]: (b1) PEEK, (b2) Si3N4(25% new bone at implant interface), (b3) Ti, (b4) Si3N4(21% new bone at implant interface); Histological micrographs of new bone tissue around (c) HA/PEEK and (d) FGM implants[63]; (e) Schematic diagram of preparation and characterization of PEEK/ n-HA /CF ternary biomaterial[75]

    图 4  S3N4单片、PEEK和PEEK-matrix复合材料的抗菌试验结果:(a) 通过计数细菌数量,(b) 测量染色细菌的吸光度[90];(c) 纳米S3N4、致密PEEK(DPK)、多孔PEEK(PPK)和S3N4涂层多孔PEEK(CSNPPK)植入28 d和56 d后的组织学H&E染色[92];(d)在不同处理的SPEEK样品上培养1 d后MC3T3-E1细胞的SEM形态;(e) 第1 d,用FITC-鬼笔环肽(绿色)和用DAPI(蓝色)染色的相应细胞骨架和细胞核;(f) MC3T3-E1细胞在不同样品上的细胞活性;(g) 培养7 d和14 d后,MC3T3-E1细胞的ALP活性;(h) 制备HA/Ni元素修饰的PEEK植入物及其双重生物学功能:成骨和血管生成的制备步骤示意图[96]

    Figure 4.  Antibacterial test results of S3N4 single tablet, PEEK and PEEK-matrix composites :(a) count the number of bacteria, (b) measure the absorbance of stained bacteria[90]; (c) Histological H&E staining of nanoparticle S3N4, dense PEEK(DPK), porous PEEK(PPK), and S3N4 coated porous PEEK(CSNPPK) at 28 d and 56 d after implantation[92]; (d) SEM morphology of MC3T3-E1 cells cultured on SPEEK samples of different treatments for 1 d; (e) On day 1, the corresponding cytoskeleton and nucleus were stained with FITC-ghostpen cyclic peptide (green) and DAPI (blue); (f) Cell activity of MC3T3-E1 cells in different samples; (g) ALP activity of MC3T3-E1 cells cultured for 7 d and 14 d; (h) Preparation of HA/Ni modified PEEK implant and its dual biological functions: schematic diagram of preparation steps for osteogenesis and angiogenesis[96]

    图 5  (a) 氨基改性的CPEEK提高成骨活性示意图[107];(b) 多功能GO/APN/SPEEK的制备示意图;不同处理的3D PEEK支架的抗菌活性:(c) 杀菌曲线,(d) 再涂平板,(e) SEM检测(3P-AP-Ag涂层处理后的支架抗菌性能最好)[109]

    Figure 5.  (a) Amino modified CPEEK to improve osteogenic activity diagram[107]; (b) Schematic diagram of the preparation of multifunctional GO/APN/SPEEK; Antibacterial activity of 3D PEEK scaffolds treated with different treatments: (c) bactericidal curves, (d) recoated plate, (e) SEM detection (the scaffold treated with 3P-AP-Ag coating had the best antibacterial performance)[109]

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出版历程
  • 收稿日期:  2020-11-30
  • 网络出版日期:  2021-02-26
  • 刊出日期:  2021-04-01

医用特种高分子聚醚醚酮植入体及其表面界面工程

    通讯作者: 杨为中, ywz@scu.edu.cn
    通讯作者: 邓怡, dengyibandeng@scu.edu.cn
    作者简介: 毛誉蓉(1998—),女,科研助理,主要研究方向为生物医用材料。E-mail:cuomingcuonian@foxmail.com;杨为中,博士,四川大学教授、硕士生导师。致力于无机低维材料、光电功能材料(异质结半导体、二维材料)与生物医学领域的交叉研究及应用;生物材料表面微纳拓扑结构对细胞/机体命运的调控、生物启发型或机体微环境响应型纳米载体材料、生态环境绿色建筑材料等领域。在Science AdvancesAdvanced Functional MaterialsChemistry of MaterialsACS Applied Materials & Interfaces等学术期刊上共发表SCI论文40余篇,已获授权国家发明专利7件,主编出版教材1本。主持四川省省级精品资源共享课程1门、获四川省优秀教学成果奖二等奖2项、四川省科技进步奖一等奖1项;邓怡,博士,四川大学副研究员,中科协青年人才托举工程入选者,硕士生导师。主要从事特种医用高分子及表界面工程、硬组织修复材料、全水相生物材料、光抗菌治疗等的研究工作。先后主持包括国家自然基金委与香港研究资助局联合基金(NSFC-RGC)、国家自然青年科学基金、中科协青年人才托举工程、四川省省院省校科技合作重点研发项目、中国博士后基金面上一等资助、成都市国际科技合作资助、高分子材料工程国家重点实验室优秀青年人才项目等多项科研项目。在Advanced Functional MaterialsBiomaterialsChemistry of MaterialsNPG Asia MaterialsACS Applied Materials & Interfaces等国际学术期刊上发表SCI论文多篇,授权国家发明专利3件
  • 1. 化学工程学院 四川大学
  • 2. 生物医学工程学院,成都 610065

摘要: 由手术或创伤引起的骨缺损给现代临床医学带来了巨大挑战。传统的骨移植治疗方式受到供体限制,需要寻找可替代的治疗方式。聚醚醚酮(PEEK)具有近似人体天然骨的弹性模量,且生物相容性和化学稳定性良好,是潜在的治疗骨缺损材料,但其表面疏水性及生物惰性限制了其在生物医学领域的应用。受骨组织成分、结构和功能的启发,人们提出了许多改变PEEK结构和使PEEK表面功能化的策略。本文综述了PEEK基材料在生物医疗领域的应用现状与前景,以及提高PEEK生物活性的各种改性策略,并为今后制造多功能植入体提供了方向。

English Abstract

  • 聚醚醚酮(PEEK)是聚芳醚酮(PAEK)家族的主要成员,广泛应用于机械加工、电子制造和生物医学等领域。1972年,英国科学家首次通过亲核置换方法合成了PEEK[1]。20世纪90年代末,PEEK被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为可植入生物材料[2]。此后,PEEK被广泛应用于骨科、创伤、脊柱和牙科植入等领域。PEEK具有众多优异的特性,如无毒[3]、高机械强度[4]、耐腐蚀和耐高温灭菌等性能[5]。然而,PEEK植入体表面光滑且疏水,呈现出生物惰性,可能导致骨整合不良,从而引起临床植入失败[6]

    PEEK是一种半结晶的线性多环芳香族热塑性塑料,其芳香族分子骨架由芳环之间的酮和醚官能团相互连接[7],结构式如图1所示[8]。PEEK的拉伸模量、弯曲模量和压缩模量分别约为3.8、3.6 GPa和2.8 GPa[9]。在室温下,PEEK不溶于除浓硫酸(w=98%)外的所有常规溶剂[10];在高温下,PEEK保持稳定,展现出抗化学腐蚀和辐射破坏的能力。PEEK的玻璃化转变温度约为143 ℃,而结晶熔融转变发生在343 ℃左右,剂量为25~40 kGy的伽马射线可用于临床消毒空气中的PEEK[2]

    图  1  PEEK的化学结构式[8]

    Figure 1.  Chemical structure of PEEK[8]

    • 骨科和牙科植入物被广泛应用于与衰老、创伤、疾病、先天性异常和手术切除等相关的临床领域。用于骨组织工程的传统植入物通常由钛(Ti)或其合金制成,因为它们具有良好的生物相容性、化学稳定性和力学性能。然而,这些材料存在局限性,如有害金属离子的释放[11]、溶骨[12]、过敏原效应[13]和辐射不透明性[14]等。为了克服这些缺点,减少植入后的负面生物反应,PEEK和基于PEEK的化合物已成为Ti及其合金的可行替代品。

    • 植入式生物材料很早就被应用于骨折治疗。其中,金属类材料是最早作为生物材料治疗骨折的。Lambotte等[15]和Sherman等[16]分别在1909年和1912年改进了配方,提高了钢板的耐腐蚀性,然而改性后的钢板由于强度不足和应力屏蔽效应已被废弃。PEEK及其改性材料作为生物活性材料具有良好的X射线透过性[17],可用来作为骨植入物(图2(ac))。Von等[18]采用激光烧结技术将人成骨细胞接种到含有纳米炭黑、β-磷酸三钙(β-TCP)和生物活性玻璃的PEEK样品上,发现激光烧结PEEK植入物的生物相容性优异,能够将生物惰性聚合物粉末与有利于体内骨形成的骨传导性和生物活性材料混合,有望成为骨重建手术的骨替代物。Converse等[19]制备了羟基磷灰石(HA)晶须增强PEEK(PEKK)骨生长支架,并对其进行了表征,HA晶须嵌入支架内,形成了微尺度的表面形貌,有利于骨科植入物的固定,包括椎体间融合。Stanley等[20]测试了作为骨折固定装置应用的碳纤维增强的聚砜、聚对苯二甲酸丁二醇酯和PEEK复合材料的弯曲和断裂韧性性能,发现经过盐水浸泡后,PEEK复合材料的力学性能没有退化,其性能稳定,不受预处理和热成型的影响且与碳纤维结合良好。

      图  2  在大鼠尾椎骨中植入PEEK[16]:(a) 在尾椎骨上的空腔制备,(b) PEEK植入,(c) 植入后一个月的CT图像;用于牙种植体的PEEK[45]:(d) PEEK基台,(e) PEEK植入物;PEEK LT1修复眶颧上颌[45]:(f) CAD/CAM PEEK LT1眶颧上颌种植体,(g) 植入后PEEK种植体

      Figure 2.  PEEK was implanted into the tail vertebrae of rats[16]: (a) preparation of the cavity on the tail vertebrae, (b) PEEK implantation, (c) CT images implanted one month after implantation; PEEK for tooth implants[45]: (d) PEEK abutment, (e) PEEK implant; PEEK LT1 was used to repair orbital zygomatic maxillary[45]: (f) CAD/CAM PEEK LT1 implant, (g) PEEK implant after implantation

      PEEK主要可以用来进行膝关节和髋关节置换。作为置换关节的材料,PEEK的耐磨损性尤其重要[21, 22]。Sharma等[23]采用静压法,利用未改性碳纤维和等离子体改性碳纤维(CF)制备了CF/PEEK复合材料。纤维表面改性使CF-PEEK复合材料的界面剪切强度(IFSS)提高了约22%,耐磨性提高了约26%。Wang等[24]对316L不锈钢与PEEK、316L不锈钢与碳纤维增强聚醚醚酮(CFR-PEEK)、9Cr18Mo高碳铬不锈钢与CFR-PEEK在自然海水润滑下的摩擦磨损性能进行了对比研究,发现在海水润滑条件下,316L不锈钢与CFR-PEEK表现出最好的摩擦性能,且碳纤维的增加有利于提高其力学性能。

    • 腰椎后路椎间融合器融合术是治疗退行性椎间盘疾病和脊柱不稳引起的顽固性背痛的一种方法,椎间融合器用于稳定腰椎或颈椎的前柱并促进融合[25]。在临床上,钛椎间融合器的融合率较高,应用广泛。然而进行影像学融合测定是否可行却成为问题。PEEK椎体间融合器能够兼容X光拍照和核磁共振成像,并且弹性模量与人骨相似,可避免自体移植物的并发症以及同种异体移植物的缺陷[25]。Senegas等[26]通过研究证实PEEK椎间非刚性稳定系统对退行性不稳定所致的腰痛有效。Cho等[27]探讨了PEEK在颈椎融合器中的应用效果,发现PEEK椎间融合器融合牢固,颈椎前凸增加,椎间孔高度和横截面积增大,使用这种支架几乎没有并发症,而且该椎间融合器的功能和神经系统的反馈结果都令人满意,表明PEEK椎间融合器是颈椎间盘疾病患者自体髂骨移植融合的良好替代物。Mastronardi等[28]为了探讨PEEK颈椎前路融合器(ACF)的安全性和有效性,初步观察了36个连续病例,进行了至少12个月随访。3个月、6个月、1年的颈椎融合率分别为16.7%、61.1%、100%,大约97%的患者治愈良好,证实了PEEK对于ACF的安全性和有效性。Toth等[29]评价了一种用重组人骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)填充的透明PEEK螺纹椎间融合器,发现在胶原海绵上填充rhBMP-2的PEEK中,影像学融合、脊柱水平生物力学刚度增加和组织学融合被证实,未观察到设备退化或磨损碎片,在种植体周围组织中只观察到由少量巨噬细胞引起的轻度慢性炎症。

    • 由于PEEK的化学性质稳定,可耐受大多数常规化学试剂,在牙体修复领域,基于PEEK的研究受到越来越多国内外科研工作者的关注[30]。多家公司推出新的用于牙齿置换的PEEK植入物(图2(de)[45]。Stawarczyk等[31]利用PEEK制备出的种植体平均断裂强度为1 383 N,远大于前牙区种植体(300 N左右)及后牙区种植体(500~600 N)所需的承受强度[32],说明PEEK满足牙种植体的力学要求。Lee等[33]发现用玻璃纤维(GFR)增强的PEEK材料制作的种植体疲劳强度为310 N,满足ISO 14801—2003中对种植体的规定,且其弹性模量与人体皮质骨接近,是用于牙种植体的理想材料。何舒等[34]利用含氟纳米羟基磷灰石(FHA)改性PEEK复合材料用于牙体修复材料,与HA/PEEK相比,FHA/PEEK表面的细菌黏附量降低,死菌数量明显增多,证明该复合材料具有更优异的抗菌效果。

      由于PEEK材料较差的骨结合和骨诱导能力以及对辐射的不敏感性,使其难以在临床上大规模应用。一种可能的解决方法是在PEEK表面形成钛涂层。Cook等[35]研究了钛涂层PEEK种植体在体内的骨接触、孔隙度、骨生长和炎症反应,发现钛涂层植入物的骨整合效果更好。Han等[36]研究表明,利用电子束沉积在PEEK表面制备薄钛层是增强种植体表面生物活性的一种有效方法。

      在牙体修复领域,PEEK材料不仅替代牙齿的牙种植体,而且在修复牙冠之前用于形成牙龈的PEEK基台,最近研究者提出了用于计算机辅助设计的PEEK/陶瓷牙冠[37]和可摘义齿[38]

    • 颅脑损伤、颅内肿瘤等常常会导致颅骨缺损,需要进行颅骨重建手术。最初,研究人员使用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、硅橡胶等作为颅骨缺损修补材料。PMMA脆性大、抗冲击性能差、生物相容性差且易老化[39]。硅橡胶不易塑形,固定欠牢靠,术后也有较高的积液发生率[39]。基于上述缺点,这两种材料已经被弃用。逐渐发展起来的是使用金属如钛及其合金等作为修补材料,然而,由于颅骨部位的特殊性,金属很难达到要求的外形条件,不易与原部位完全一致[40]。作为一种人工合成的半晶聚合物,PEEK被引入颅骨修补领域。Michael等[41]将PEEK与预制工艺相结合,生产患者专用植入物(PSI),修复了4名病人的颌面部缺损,结果显示所有患者术后均获得良好的外观和功能,无感染或挤压等并发症,表明PEEK植入物是一种可定制、容易操作、惰性、无孔的理想颌面重建异体材料。Marbacher等[42]用PEEK为基础的PSI重建由颞部凹陷导致的缺损,包括软组织增强,以保持正常的面部骨骼结构。该患者在多年前使用PMMA修复颞眶大血管瘤,然而出现了感染以及脑膜炎。他们利用计算机辅助设计和表面模拟技术,植入并采用PEEK重建的PSI,取得了良好的美容效果。术后的临床过程在5年的随访期间状况良好。Jalbert等[43]提供了一种简单的一步法重建眼眶的方法,在切除的同时用PEEK特异性植入物进行初期重建。这种种植体的精确放置可实现计划性切除并允许突眼矫正和轨道轮廓对称,未发现严重并发症。Gerbino等[44]研究了13例使用PEEK为基础的PSI修复颅面缺损的患者,其中8名患者使用定制的假体进行一次重建,5名患者接受延迟重建,结果显示种植体外形及整体位置均令人满意。随着技术的发展,利用PEEK计算机辅助设计和制造的种植体修复颅面缺损是一种很有前途的新技术(图2(fg)),可以精确恢复复杂的颅面三维解剖结构[45]。Joseph等[46]讨论了一个低分化的破坏性肿瘤手术切除案例,颅骨畸形被PEEK植入物替代,并辅以最先进的神经导航技术,患者的外观和临床结果都很好。Camarini等[47]研究了一个额骨缺损重建的案例,其中PEEK作为聚合物材料成功合成PEEK-PSI,并显示出良好的修补面部外观和功能效果,成为颅面骨缺损重建的安全选择。

    • PEEK是一种半结晶的热塑性聚合物,抗蠕变性能较高,经蒸汽、γ射线和环氧乙烷反复灭菌后仍能保持其力学强度,适合用作需反复杀菌的医疗器械。Steinberg等[48]以CFR-PEEK材料制备的胫骨钉、动态压迫板、肱骨近端板、桡骨远端游离板与市面上的装置进行生物力学比较,CFR-PEEK复合材料没有塑性变形,而只有弹性变形,因此弯曲试验结果以板断裂终止即为失效。根据CFR-PEEK板与钛合金螺钉连接处产生的碎屑量来评估磨损性能。CFR-PEEK板的性能优于钛合金替代品,因为它产生的碎屑量明显较少。Grapow等[49]研究了新的胸骨闭合系统在50位患者身上的应用。该系统采用PEEK材质连接钝性不锈钢针头,可实现刚性固定,用于原发性胸骨闭合,且由于该装置相对灵活和宽大,为植入物与骨提供了较大的接触面积,降低了胸骨被切开的风险。

    • 材料的表面特性决定了其界面上发生的相互作用[50]。对于PEEK植入物,关键的表面特性之一是生物相容性。之前的一项研究表明,PEEK对细菌和哺乳动物的细胞没有细胞毒性或诱变作用[5]。此外,与钛上的人牙龈成纤维细胞(HGFs)和成骨细胞相比,黏附在PEEK表面的HGFs和成骨细胞显示出更高的增殖和生存能力,这表明PEEK与软组织和硬组织都表现出优秀的相容性[51]。Rivard等[52]向动物模型的椎管内注入了高浓度的PEEK颗粒,组织学分析显示,在注射部位结缔组织有正常的血管形成和颗粒黏附,硬脑膜及神经根未见坏死或肿胀,这表明PEEK聚合物对脊髓无害。综上所述,PEEK具有良好的生物安全性,即对机体组织具有较低毒性或无毒性。对于生物材料而言,除了对机体基本无毒性外,还需要与机体接触过程中产生恰当且安全的生物学反应。

      材料表面与生物组织接触时,界面处首先会被水分子浸没。因此,表面润湿性在表面吸附蛋白质和细胞黏附中起着重要作用[53]。研究者发现,新骨形成与细胞行为(锚定、附着、黏附和扩散)密切相关,新骨形成和沉积需要植入体无毒且具有利于沉积的表面[54]。然而,PEEK具有非极性芳香主链,宏观表现为表面疏水,水接触角为80°~90°,限制了局部骨附着。当植入物的表面变得亲水时,血浆蛋白和细胞更容易黏附在上面[55]。表面润湿性与表面粗糙度(Ra)有关,Elawadly等[56]提出,当Ra值为1.7 μm时,PEEK基材料的水接触角低于90°;而纯PEEK的Ra值相对较高,不利于骨形成和沉积。因此,PEEK植入体与人体骨组织之间的骨结合能力较差,在一定程度上限制了其在硬组织修复与替换领域的应用[5758]。PEEK另一个缺陷是生物活性较差且无明显抗菌性,植入人体后易受细菌攻击,限制其作为植入体材料的应用[59]。细菌在PEEK和磺化PEEK(SPEEK)表面的SEM图像如图3(a)所示。Webster等[60]比较了氮化硅(Si3N4)、PEEK和钛(Ti)植入物的抗感染和骨整合性能,在细菌存在下,Si3N4、Ti和PEEK的新骨形成率分别为41%、26%和21%,在PEEK和Ti植入物周围发现活菌,而在Si3N4附近没有发现,这表明未经处理的PEEK的抗菌性能和成骨性能均较差(如图3(b))。

      图  3  (a) 细菌在PEEK和SPEEK表面的SEM图像[59];(b)细菌存在时,不同材料的植入体接种3个月后的新生骨组织生长情况[60]:(b1) PEEK,(b2) Si3N4(感染部位有25%的新骨生成),(b3) Ti,(b4) Si3N4;(c) HA/PEEK和(d) FGM植入物周围新骨组织的组织学显微图[63](感染部位有21%的新骨生成);(e) PEEK/n-HA/CF三元复合生物材料的制备和表征示意图[75]

      Figure 3.  (a) SEM images of bacteria on PEEK and SPEEK surfaces[59]; (b) In the presence of bacteria, the growth of new bone tissue after 3 months of inoculation with implants of different materials[60]: (b1) PEEK, (b2) Si3N4(25% new bone at implant interface), (b3) Ti, (b4) Si3N4(21% new bone at implant interface); Histological micrographs of new bone tissue around (c) HA/PEEK and (d) FGM implants[63]; (e) Schematic diagram of preparation and characterization of PEEK/ n-HA /CF ternary biomaterial[75]

    • PEEK表面的疏水和生物惰性限制了其在生物医学领域的应用,因此,研究人员通过表面改性的方法改善PEEK的性能。混合改性是指在材料基体中添加不同量的粉体、颗粒或纤维以制备性能更好的复合材料的改性方法。常见的PEEK填充颗粒有HA、TiO2β-TCP和玻璃纤维等。

      HA是人类骨组织的主要无机成分,在人体环境中可溶解后诱导新骨再生,通过HA填充改性的HA/PEEK具有良好的骨诱导性。Cheng等[61]制备了HA/PEEK复合材料,其弹性模量为3~30 GPa,与人体骨组织的弹性模量3.2~20 GPa非常接近;此外,HA/PEEK复合材料的生物活性与PEEK相比有了明显提升。Yu等[62]将含有不同HA质量分数的PEEK复合材料放入模拟体液中,研究了HA/PEEK表面的生长动力学,结果显示,HA/PEEK的生长速率随着HA质量分数的增加而加快,说明其骨诱导性能逐渐增大。Ma等[63]通过热压缩法制备了不同HA质量分数的HA/PEEK复合材料,并将其植入大鼠骨组织中,发现HA质量分数最高的植入体与大鼠骨组织的结合效果最好,符合预期实验结果,表明HA/PEEK的生物活性随HA质量分数的增大而增强(如图3(c, d))。

      β-TCP具有优异的生物相容性,不会在人体组织内诱发炎症且没有毒副作用,相比HA和TCP,β-TCP在人体内溶解度最高,其溶解会析出钙和磷,为新骨的形成提供原料并促进骨组织再生。Petrovic等[64]β-TCP改性的PEEK复合材料进行体外细胞增殖实验,发现改性后材料的生物活性显著提高。Von等[65]β-TCP改性的PEEK复合材料植入猪颅骨,发现改性后的复合材料与骨组织界面的抗剪切力更大,表明复合材料比纯PEEK拥有更好的骨组织整合能力。

      二氧化钛(TiO2)具有优异的力学性能及很小的生物毒性,PEEK复合材料的力学性能和生物活性经TiO2改性后会提高。Wu等[66]将纳米TiO2改性后的PEEK复合材料与纯PEEK材料进行实验对比,结果表明改性后复合材料对小鼠胚胎成骨细胞前体细胞(MC3T3细胞)没有毒性,且促进了细胞的增殖和黏附,体内实验表明复合材料的骨整合能力更好,PEEK复合材料在骨组织界面形成更多的新骨。

      目前,用于PEEK改性的纤维材料主要包括无机高分子纤维如玻璃纤维和CF等,纤维增强的PEEK复合材料具有更高的弹性模量、更低的密度及更好的耐疲劳性。Li等[67]比较了玻璃纤维增强的PEEK复合材料和纯PEEK在室温下的力学性能,发现复合材料的耐磨性能明显提高,并且拉伸强度和弯曲强度也都得到了提高。Sumer等[68]也观察到玻璃纤维增强的PEEK复合材料的耐磨性能优于纯PEEK材料的。Jockisch等[69]将CF增强的PEEK复合材料制备成骨折固定板植入比格犬股骨横轴中段截骨,该CF/PEEK固定板能有效促进骨折愈合。Godara等[5]对CF增强的PEEK复合材料进行蒸汽灭菌和辐射灭菌处理后,复合材料的弹性模量、硬度和摩擦系数都没有显著变化,说明CF/PEEK复合材料有良好的生物力学性能。Utzschneider等[70]将CF/PEEK复合材料颗粒注入小鼠膝关节,与对照组动物相比,注射CF/PEEK颗粒的小鼠显示出增强的白细胞-内皮细胞相互作用和更高的组织学评分,表明CF/PEEK具有良好的生物安全性。

      相比于二元混合改性方法,多元混合改性可以更好地提高PEEK的性能。Liu等[71]对PEEK/HA/CF复合材料进行体外细胞共培养,结果表明PEEK/HA/CF复合材料对MC3T3细胞不具有毒性,与钛合金相比具有更好的生物相容性。Han等[72]在PEEK中加入了碳纳米管和生物活性玻璃,该复合材料比纯PEEK具有更好的生物活性。Feng等[73]通过添加CF增强PEEK/HA材料的力学强度,通过调整HA和CF的质量比,制备出了具有一定力学强度和弹性模量且生物活性良好的PEEK/HA/CF复合材料。

    • PEEK作为生物医用领域一种极具优势的材料,具有良好的耐腐蚀、X射线透过性和力学性能,其刚度接近于天然骨,可以有效防止应力屏蔽[74]。表面改性能够在维持力学性能的前提下,克服PEEK的生物惰性缺陷。通过表面改性可提高PEEK材料的生物相容、骨整合、抗菌、促血管化、抗肿瘤、免疫调控和多重调控性能等。

    • 改变PEEK材料表面的粗糙度可以影响蛋白质的吸附、细胞黏附和分化,从而提高PEEK的骨整合性能。Deng等[75]制备了表面粗糙度可变的CFR-PEEK-纳米羟基磷灰石复合材料(PEEK/n-HA/CF)(如图3(e)),研究表面粗糙度对人成骨肉瘤细胞(MG-63细胞)体外细胞反应和体内骨整合的影响。结果表明,随着复合材料表面粗糙度的增加,复合材料的亲水性和表面钙离子含量都有明显提高。

      创造多孔表面可以模仿天然小梁骨结构,改善骨整合性能。孔隙的存在增大了PEEK的比表面积,为细胞提供了更多的黏附和生长场所[76]。许多表面改性技术已被用于在金属植入物上制造多孔结构,包括喷砂[77]、阳极氧化[78]、酸蚀[77]和碱处理[77]。Zhao等[79]通过磺化在PEEK上制备出具有生物官能团的三维多孔纳米结构网络。经过丙酮漂洗的SPEEK在体外诱导成骨前细胞功能,包括初始细胞黏附、增殖和成骨分化,显著增强体内骨整合、骨种植体结合强度和磷灰石形成能力。Ding等[53]定量研究了不同体积比的硝酸和浓硫酸混合液对PEEK表面形貌的影响,得到了一种能形成多级多孔结构的最佳混合酸。在此基础上,进行了乙二胺的化学接枝反应,实现了PEEK表面的胺化反应。结果表明,表面结构和化学状态双重修饰下的PEEK不仅具有抗菌活性,而且具有良好的亲水性、细胞相容性和生物活性,有利于提高PEEK的骨整合能力。韩航等[80]采用飞秒激光在聚醚醚酮/介孔硅酸钙镁复合材料表面构建了不同宽度(20、40 μm和60 μm)的周期性微沟槽,考察了微沟槽宽度对大鼠骨髓间充质干细胞黏附、增殖与分化的影响。结果表明,不同宽度的周期性微沟槽可以调控细胞的响应行为。

      另一种提高骨整合性能的方法是在PEEK表面沉积活性材料。Wu等[81]利用PEEK聚合物和n-TiO2的独特性能,制备了n-TiO2/PEEK纳米复合材料。生物活性评价表明成骨细胞的假足更倾向于锚定于表面存在n-TiO2的区域。本课题组[82]为提高生物活性和成骨性能,制备了三维多孔聚醚酮基质,并通过水热法在Sr(OH)2溶液中将其与锶(Sr)结合。体外实验表明,随着Sr的协同调节,MC3T3的细胞增殖和分化作用显著增强。Zhang等[83]将掺锂二氧化硅纳米球(LSNs)和聚多巴胺(PDA)生物活性复合材料涂覆在PEEK表面(LPPK),与PDA包被的PEEK(PPK)和PEEK相比,LPPK在模拟体液中显著促进磷灰石矿化,证明其生物活性得到提高,且LPPK对大鼠骨髓基质细胞反应有明显的刺激作用并显著促进体内骨组织的反应。Ling等[84]提出了一种简单易行的利用π-π堆积作用制备氧化石墨烯(GO)改性SPEEK的方法,与PEEK和SPEEK组相比,GO-SPEEK基质能显著促进MG-63细胞的增殖和成骨分化。

    • 造成植入体失败的主要原因是其周围炎症造成的骨吸收[85],这与其表面形成的细菌生物膜密切相关,生物膜会降低植入体的表面生物相容性[86]。理想的种植体材料不仅要具有良好的力学性能、成骨性能,还应具有良好的抗菌能力。李振光等[87]在CF/PEEK复合材料中加入石墨烯改性,提高了复合材料的耐磨损性能、导热性能及对金黄色葡萄球和绿脓杆菌的抗菌效果。刘秀菊等[88]利用低温磁控溅射技术在PEEK表面制备了纳米银涂层,Ag-PEEK材料对变形链球菌、金黄色葡萄球菌均有优异的杀伤效果。王勇等[89]在PEEK表面利用聚多巴胺的黏附效果制备了银纳米粒子涂层,并证明该复合材料对金黄色葡萄球菌有良好的杀伤作用。Giuseppe等[90]利用熔融共混将3种Si3N4粒子(β-Si3N4α- Si3N4β-SiYAlON)添加到PEEK中,这3种材料均能有效杀伤金黄色葡萄球菌(如图4(a, b))。本课题组[91]制备了含有纳米银粒子的3D打印PEEK支架(3D PEEK/Ag),发现3D PEEK/Ag对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有接触杀菌和释放杀菌作用,3D PEEK/Ag比纯PEEK拥有更好的成骨性能。

      图  4  S3N4单片、PEEK和PEEK-matrix复合材料的抗菌试验结果:(a) 通过计数细菌数量,(b) 测量染色细菌的吸光度[90];(c) 纳米S3N4、致密PEEK(DPK)、多孔PEEK(PPK)和S3N4涂层多孔PEEK(CSNPPK)植入28 d和56 d后的组织学H&E染色[92];(d)在不同处理的SPEEK样品上培养1 d后MC3T3-E1细胞的SEM形态;(e) 第1 d,用FITC-鬼笔环肽(绿色)和用DAPI(蓝色)染色的相应细胞骨架和细胞核;(f) MC3T3-E1细胞在不同样品上的细胞活性;(g) 培养7 d和14 d后,MC3T3-E1细胞的ALP活性;(h) 制备HA/Ni元素修饰的PEEK植入物及其双重生物学功能:成骨和血管生成的制备步骤示意图[96]

      Figure 4.  Antibacterial test results of S3N4 single tablet, PEEK and PEEK-matrix composites :(a) count the number of bacteria, (b) measure the absorbance of stained bacteria[90]; (c) Histological H&E staining of nanoparticle S3N4, dense PEEK(DPK), porous PEEK(PPK), and S3N4 coated porous PEEK(CSNPPK) at 28 d and 56 d after implantation[92]; (d) SEM morphology of MC3T3-E1 cells cultured on SPEEK samples of different treatments for 1 d; (e) On day 1, the corresponding cytoskeleton and nucleus were stained with FITC-ghostpen cyclic peptide (green) and DAPI (blue); (f) Cell activity of MC3T3-E1 cells in different samples; (g) ALP activity of MC3T3-E1 cells cultured for 7 d and 14 d; (h) Preparation of HA/Ni modified PEEK implant and its dual biological functions: schematic diagram of preparation steps for osteogenesis and angiogenesis[96]

    • 良好的血液供应和血管生成能力对骨再生至关重要,但PEEK缺乏血管生成能力,这使得PEEK植入物的成骨困难,阻碍了PEEK在骨科领域的广泛应用。Dai等[92]采用悬浮涂布和熔融结合的方法制备了氮化硅涂层的PPK(CSNPPK)。在兔股骨髁状突缺损模型中,显微电子计算机断层扫描(micro-CT)和组织学及力学评价结果显示,CSNPPK在体内新生血管和骨组织的生长明显大于PPK。表明CSNPPK具有良好的生物相容性、成骨活性和血管化特性(如图4(c))。Chubrik等[93]以大肠杆菌来源的rhBMP-2和促红细胞生成素(EPO)为载体,构建了高孔PEEK和PEEK/HA仿生支架,将rhBMP-2和EPO加载到这两种类型的植入物中,可在18~42 d促进小鼠颅骨缺损模型的新生骨和血管生成,证明该复合材料具有良好的力学性能及骨诱导和血管生成特性。

      血管再生受人体自分泌生长因子(如血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等)的调节。然而,这些生长因子由于半衰期短和蛋白质结构复杂,在体内容易降解和失活[94, 95]。一些过渡金属离子(V3+、Cr3+、Co2+、Ni2+、Cu2+)能够通过创造细胞内缺氧模拟微环境来促进血管再生。缺氧模拟微环境随后诱导血管细胞分泌血管内皮生长因子,最终导致血管再生。本课题组[96]在上述基础上开发了一种多功能微/纳米结构(SPEEK-Ni-HA),在PEEK植入物上添加HA纳米花和氢氧化镍(Ni(OH)2)纳米颗粒来促进血管再生,结果表明Ni2+的合理释放对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的迁移、成管和血管生成基因的表达有明显的促进作用(如图4(d~h))。

    • 骨骼是多种肿瘤转移的常见部位。放射疗法是肌肉、骨骼肿瘤学中的重要方法,尤其是在涉及多个或溶骨性病变时。通常需要使用植入物进行手术稳定。然而,金属植入物不仅影响后续基于CT的放射治疗规划,还会因反向散射和剂量意外增加而影响周围的组织。由碳纤维增强的PEEK(CF/PEEK)组成的射线可透植入物有助于辅助放射治疗和骨病变的后续成像。Peng等[97]进行了CF/PEEK植入物的光束衰减研究。与由钛组成的椎弓根螺钉相比,CF/PEEK椎弓根螺钉不会造成反向散射效应,并且剂量衰减最小。在钛螺钉中,由于反向散射而使邻近组织的最大过量剂量占10%,而CF/PEEK螺钉根本没有显示反向散射作用。Cofano等[98]研究表明CFR-PEEK植入物已被开发用于脊柱固定,该系统具有影像上的伪影较少、有可能提高放疗的质量、减少对邻近组织的散射效应等优点。Ouyang等[99]构建了PEEK表面和pH敏感聚合物壳聚糖表面三维多孔结构,在聚醚壳聚糖的三维多孔表面上可以实现阿霉素的智能释放。通过壳聚糖修饰将阿霉素智能释放到三维多孔表面,为PEEK在骨恶性肿瘤、骨缺损修复载药平台上的应用奠定了基础。

    • “骨免疫学”的出现和发展表明免疫系统与骨骼系统有着密切的联系[100]。由于骨骼中的免疫细胞与骨骼系统共同拥有一系列信号分子、细胞因子和受体,免疫反应在极大程度上影响骨的重塑和吸收[101]。然而PEEK本身的免疫调控功能较差,可以通过调整孔隙率、表面纳米结构、负载活性纳米颗粒(Sr2+、Zn2+和Cu2+)和其他生物分子等来调节巨噬细胞表型,预防骨组织整合不足和种植体相关感染。Yang等[102]探讨了纳米羟基磷灰石/PEEK(n-HA/PEEK)涂层喷砂、大颗粒和酸蚀植入物对周围骨整合和炎症反应的影响,发现SLA与n-HA/PEEK种植体可促进骨整合,减轻种植体周围炎症反应。

      免疫细胞释放的细胞因子被认为是诱导骨组织再生的重要因素。Liu等[103]通过在SPEEK上包锌和培养巨噬细胞来研究锌对骨免疫的调节作用,结果表明,锌涂层SPEEK的微环境可调节非活化巨噬细胞极化至抗炎表型,并诱导其分泌抗炎和成骨细胞因子,骨髓基质细胞(BMSCs)的成骨分化能力得到增强,从而改善了镀锌SPEEK与骨组织之间的骨整合。Liu等[104]通过磺化技术在PEEK生物材料表面制备了一种用于捕获耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的多孔微结构,然后使用定制的磁控溅射技术将能够杀死捕获MRSA的铜纳米粒子固定在SPEEK表面。体外抗菌和免疫学实验表明,铜掺杂的SPEEK可以通过“陷阱杀灭”和“接触杀灭”相结合的方式对MRSA产生理想的杀菌效果,在含铜SPEEK上培养的巨噬细胞可被激活并极化为抗炎表型,同时提高MRSA的吞噬能力。

      在不同环境中调节免疫细胞的功能对于通过免疫调节来控制感染和骨整合至关重要。Yang等[105]将肠道微生物发酵产物丁酸钠负载到三维多孔SPEEK上,以调节不同环境下细胞的免疫应答。结果表明含丁酸钠的SPEEK具有良好的抗感染能力,并能在体内诱导种植体周围形成新骨。原因在于含丁酸钠的SPEEK可使巨噬细胞极化至替代性活化的巨噬细胞(M2型),随后刺激抗炎细胞因子的分泌,有利于植入物相关感染阶段的杀菌活性和组织修复阶段的骨再生。

    • PEEK多用作骨植入体,需同时兼具抗感染、骨修复、血管再生等功能。Ekambaram等[106]设计的SPEEK纳米纤维支架表现出优异的抗菌效果。Yu等[107]制备了碳纤维增强PEEK(CPEEK)复合材料,并对其进行了氨基改性等离子体增强化学气相沉积表面修饰技术,氨基修饰后的CPEEK其生物活性和成骨能力都有不同程度增强,是种植体的一种优异候选材料(如图5(a))。本课题组[108]在SPEEK表面通过逐层自组装技术制得了Ag/Zn-SPEEK复合材料,与SPEEK相比,Ag/Zn-SPEEK复合材料可增强生物相容性(细胞活力、扩散和增殖),并加速骨分化和成熟(碱性磷酸酶活性(ALP)产生以及成骨相关的基因表达)。本课题组[109]以此为基础开发了一种新型的磷灰石和Ag+共修饰的3D打印PEEK(3P-AP-Ag),3P-AP-Ag支架具有出色的抗菌能力,并能促进MC3T3-E1细胞繁殖,有良好生物相容性和突出的成骨潜能,且体内评价表明,银/磷灰石共修饰的生物支架具有吸引人的体内抗菌功效以及出色的骨向内生长和骨整合(如图5(b~e))。此外,本课题组[110]还在SPEEK表面创建了一种由氧化石墨烯纳米片、PDA纳米层和脂联素(APN)蛋白组成光响应性和促骨性涂层,拥有该涂层的的样品与SPEEK/GO和SPEEK/APN相比表现出优异的细胞相容性和体外成骨性。

      图  5  (a) 氨基改性的CPEEK提高成骨活性示意图[107];(b) 多功能GO/APN/SPEEK的制备示意图;不同处理的3D PEEK支架的抗菌活性:(c) 杀菌曲线,(d) 再涂平板,(e) SEM检测(3P-AP-Ag涂层处理后的支架抗菌性能最好)[109]

      Figure 5.  (a) Amino modified CPEEK to improve osteogenic activity diagram[107]; (b) Schematic diagram of the preparation of multifunctional GO/APN/SPEEK; Antibacterial activity of 3D PEEK scaffolds treated with different treatments: (c) bactericidal curves, (d) recoated plate, (e) SEM detection (the scaffold treated with 3P-AP-Ag coating had the best antibacterial performance)[109]

    • 经过几十年的探索,PEEK基材料凭借其优越的性能吸引了众多研究者的目光,并在生物医用领域得到了广泛研究,其近似人体天然骨的弹性模量及良好的生物相容性和物理化学稳定性令PEEK基材料具有潜在的骨缺损修复前景。为了使其更好地应用于外科临床应用,研究者采取了混合改性以及表面改性两种不同的策略,使所获得的PEEK基材料具有更好的生物相容、骨整合、抗菌、促血管化、抗肿瘤、免疫调控和多重调控等性能。未来的研究重点聚焦于进一步研究PEEK基材料在人体或接近人体等复杂生理环境下的综合性能,积极开拓其在生物医用领域的其他应用,为今后制造多功能植入体提供新思路。

参考文献 (110)

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