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  • ISSN 1008-9357
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用于肿瘤诊疗的金属-多酚网络多功能材料

刘涛 冯俊 张先正

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用于肿瘤诊疗的金属-多酚网络多功能材料

    作者简介: 刘 涛(1988-),男,博士,主要从事生物医用高分子材料研究。E-mail:little@whu.edu.cn;冯俊,教授、博士生导师。1997、2002年于武汉大学分别获学士、博士学位。2002年起在武汉大学化学与分子科学学院生物医用高分子材料教育部重点实验室工作,长期从事生物医用高分子材料的研究;张先正,教授、博士生导师。1994、1997、2000年相继于武汉大学获学士、硕士和博士学位。2000年9月至2001年8月在新加坡材料研究所做Research Associate。2001年9月至2004年9月在美国康奈尔大学做博士后。自2004年9月起在武汉大学化学与分子科学学院生物医用高分子材料教育部重点实验室任教授,长期从事生物医用高分子材料的研究.
    通讯作者: 冯俊, fengjun@whu.edu.cn ; 张先正, xz-zhang@whu.edu.cn
  • 中图分类号: O63

Metal-Polyphenol Network Based Multifunctional Materials for Theranostic Applications

    Corresponding author: FENG Jun, fengjun@whu.edu.cn ;ZHANG Xianzheng, xz-zhang@whu.edu.cn
  • CLC number: O63

  • 摘要: 多酚广泛存在于自然界的各种植物中,具有抗癌、抗血栓以及其他保健功效。金属离子在生物和化学催化领域以及各种疾病的检测和治疗中起着非常重要的作用。金属离子和多酚能方便快捷地自组装成金属-多酚网络,其简单绿色的组装制备过程以及对各种实体表面的黏附特性使其在仿生学、材料学和生物医学等领域凸显出巨大的应用潜力。本文总结了近年来金属-多酚类纳米材料在生物医用方面的探索和应用,介绍了本课题组关于金属-多酚网络在肿瘤诊疗方面的研究工作,并对金属-多酚类纳米材料的发展趋势进行了展望。
  • 图 1  浆果、香蕉、葡萄、绿茶、红茶和葡萄酒等天然植物和饮料中的各种多酚化学结构[2]

    Figure 1.  Chemical structure of various polyphenols found in natural plants and drinks including berries, bananas, grapes, green tea, black tea, and wine (Blue box indicates the common chemical structure of pyrogallol group in a variety of polyphenols)[2]

    图 2  (a)TA和金属离子在粒子模板表面自组装形成MPN涂层,在去除模板以后形成胶囊状结构的金属-多酚自组装体[18];(b~l)TA和FeIII在聚苯乙烯基质模板表面自组装成各种形状(平面、球形、椭圆形)和尺寸(D=10~120 nm)的FeIIITA涂层[14]

    Figure 2.  (a) Self-assembly of TA and metal ions to form a MPN film on a particulate template, followed by the subsequent formation of a MPN capsule[18]; (b−l) FeIIITA films prepared on PS substrates with various shapes (planar, spherical, and ellipsoidal) and sizes (D = 10−120 nm)[14]

    图 3  (a)不同pH条件下FeIIITA的主要络合形态(R代表TA分子的其余部分)[14];(b~d)FeIII和TA在PTX表面黏附自组装的机理[35]

    Figure 3.  (a) pH-dependent transition of dominant FeIIITA complexation state (R represents the remainder of the TA molecule)[14]; (b−d) Mechanism of the self-assembly of FeIII and TA on PTX [35]

    图 4  (a)细胞表面FeIIITA壳层以及酸性触发的壳层降解[40];(b)FeIIITA壳层在酿酒酵母菌上的控制形成和降解示意图[42]

    Figure 4.  (a)Encapsulation of cells with shells of FeIIITA complexes and the reversible removal of the shell by the acidic trigger[40]; (b)Schematic representation for controlled formation and degradation of the FeIIITA shells on individual S. cerevisiae[42]

    图 5  (a)PTX@FeIIITA的制备过程以及(b)PTX@FeIIITA的SEM图像(左)以及被乙醇刻蚀后的TEM图(右)[35];(c)负载DOX的MPN胶囊的制备过程示意图和DOX从MPN胶囊中释放的机制;(d)AlIIITA胶囊在不同pH条件下的降解动力学以及DOX在不同pH条件下的释放[46]

    Figure 5.  (a) Schematic illustration and morphology of PTX@FeIIITA and (b) SEM image of PTX@FeIIITA complex nanoparticles (left) and TEM image of the ethanol-etched NPs (right)[35]; (c) Scheme of the fabrication process of DOX-loaded MPN capsules and release mechanism of DOX from MPN capsules; (d) Degradation kinetics of AlIIITA capsules at pH 5.0, 6.0, and 7.4, respectively as assessed by flow cytometry and time-dependent release of DOX from DOX-AlIIITA capsules[46]

    图 6  (a)Gd3+和多酚在AuNR@MSN表面自组装;(b)纳米复合物的体内和体外T1-MRI成像图[59];(c)在MPN表面RSNO催化分解为NO[59]

    Figure 6.  (a)Self-assembly of catechol structure of tea polyphenol and Gd3+ on the surface of AuNR@MSN; (b)in vitro and in vivo T1-MRI images of the nanocomplex[59]; (c)Mechanism for decomposition RSNOs into NO on MPN surface[59]

    图 7  (a)MON-p53制备示意图;(b)PEI/p53和(c)MON-p53的TEM照片;(d)I~IV:MON-p53的内吞作用,MON引起的芬顿反应,p53蛋白的转染和表达,p53蛋白介导的跨膜胱氨酸谷氨酸转运蛋白(SLC7A11)抑制,芬顿反应引起的LPO积累和SLC7A11抑制引起的GSH下调使铁坏死[63]

    Figure 7.  (a)Schematic illustration of the preparation of MON-p53; (b)TEM image of PEI/p53; (c)TEM image of MON-p53; (d)I−IV: Endocytosis of MON-p53, Fenton reaction induced by MON, tand expression of p53 protein, inhibition of transmembrane SLC7A11 protein mediated by p53 protein, Fenton reaction regulated LPO accumulation and SLC7A11 inhibition induced GSH dep; (l) Photograph of PS slides before (top) and after (bottom) FeIIITA coatingletion caused by ferroptosis[63]

    图 8  (a) GOx @ ZIF @MPN纳米系统中H2O2的自供给和FeIII/FeII转化加速机理;(b)在ATP存在或不存在下,不同浓度的GOx @ ZIF @ MPN溶液的T1-和(c)T2-加权图像(上图)和相应的弛豫率(r1r2)(下图)[70]

    Figure 8.  (a)Illustration of mechanism of self-sufficient H2O2 and acceleration of FeIII/FeII conversion in GOx@ZIF@MPN nanosystem; (b)T1- and (c)T2-weighted image (top) and corresponding relaxation rate (r1 and r2)(bottom)of GOx@ZIF@MPN solution at different concentrations in the presence or absence of ATP[70]

    图 9  (a)黏附性的MITAs与各种模板结合用于光热成像,光声成像,T1T2-MRI成像,以及近红外荧光成像和光热疗法;(b)4T1荷瘤小鼠体内光热成像图和(c)2D和3D光声成像图;(d)4T1荷瘤小鼠T1T2-MRI成像图;(e)4T1荷瘤小鼠近红外荧光成像图;(f)MITA的光热治疗14 d后的效果[36]

    Figure 9.  (a)Schematic illustration of the cooperation of adhesive MITAs with diverse templates for advanced applications, including photothermal imaging, photoacoustic imaging, T1- and T2-MRI imaging, and near-infrared fluorescence imaging together with photothermal therapy; (b)in vivo photothermal images of 4T1-tumor-bearing; (c)in vivo 2D and 3D PA tumor imaging; (d)T1- and T2-MRI imaging of 4T1-tumorbearing mice; (e)in vivo NIRF image of 4T1-tumor-bearing mice; (f)Photographs of tumors harvested after different treatments after 14 d[36]

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出版历程
  • 收稿日期:  2018-11-14
  • 网络出版日期:  2019-03-04
  • 刊出日期:  2019-08-01

用于肿瘤诊疗的金属-多酚网络多功能材料

    通讯作者: 冯俊, fengjun@whu.edu.cn
    通讯作者: 张先正, xz-zhang@whu.edu.cn
    作者简介: 刘 涛(1988-),男,博士,主要从事生物医用高分子材料研究。E-mail:little@whu.edu.cn;冯俊,教授、博士生导师。1997、2002年于武汉大学分别获学士、博士学位。2002年起在武汉大学化学与分子科学学院生物医用高分子材料教育部重点实验室工作,长期从事生物医用高分子材料的研究;张先正,教授、博士生导师。1994、1997、2000年相继于武汉大学获学士、硕士和博士学位。2000年9月至2001年8月在新加坡材料研究所做Research Associate。2001年9月至2004年9月在美国康奈尔大学做博士后。自2004年9月起在武汉大学化学与分子科学学院生物医用高分子材料教育部重点实验室任教授,长期从事生物医用高分子材料的研究
  • 武汉大学化学与分子科学学院,生物医用高分子材料教育部重点实验室,武汉 430072

摘要: 多酚广泛存在于自然界的各种植物中,具有抗癌、抗血栓以及其他保健功效。金属离子在生物和化学催化领域以及各种疾病的检测和治疗中起着非常重要的作用。金属离子和多酚能方便快捷地自组装成金属-多酚网络,其简单绿色的组装制备过程以及对各种实体表面的黏附特性使其在仿生学、材料学和生物医学等领域凸显出巨大的应用潜力。本文总结了近年来金属-多酚类纳米材料在生物医用方面的探索和应用,介绍了本课题组关于金属-多酚网络在肿瘤诊疗方面的研究工作,并对金属-多酚类纳米材料的发展趋势进行了展望。

English Abstract

  • 多酚广泛存在于各种植物中,如茶叶和各种水果[1, 2]。作为植物的次生代谢产物,多酚在植物生理学中发挥着诸如抵御紫外线辐射、防御植物病原体、微生物和昆虫等作用[3]。在日常生活中,多酚如茶多酚等被广泛认为具有抗氧化、抗辐射、抗癌、抗血栓等保健功效。多酚分子的另一个特点是,对各种实体材料具有普遍的黏附性。金属离子在催化、生物成像以及各种疾病的诊断和治疗等方面起着重要的作用。多酚分子和金属离子可以通过配位螯合作用在水溶液中快速自组装形成金属-多酚网络结构。当有界面存在时可以黏附在界面形成一层纳米涂层。近年来,这种金属-多酚网络结构开始作为一种多功能的表面涂层材料,广泛应用于仿生学、材料学和生物医学等领域。本文概括了近年来金属-多酚类纳米材料在生物医用方面的应用进展,并对金属-多酚类纳米材料将来的发展趋势进行了展望。

    • 植物多酚中大多都含有共同的化学基团—邻苯三酚基团(图1[2]。这些含有邻苯三酚基团的多酚可以用来沉淀蛋白质,清除活性氧自由基,抑制肿瘤的增殖,亦可与氨基酸和生物碱结合。生活中常见的多酚如单宁酸被广泛应用于食品、医药、印染、皮革以及水处理中[4, 5];茶多酚作为茶叶的主要成分被广泛地报道具有抗癌、抗血栓以及其他保健功效[6-9]。这些含有邻苯三酚基团的多酚还可以在溶液中与过渡态金属、金属盐以及固体材料等形成复合物[10, 11]。多酚的这些特征使其作为表面黏附材料得到广泛的关注。美国西北大学Messersmith课题组[12]的研究工作表明,茶叶、巧克力以及葡萄酒中的多酚可以用作多功能的“绿色”表面涂层材料用于表面多功能修饰。而Yeo等[13]也证实了单宁酸(TA)这种常见的多酚可以用于聚合物纳米粒子的表面修饰。通过单宁酸在聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)纳米粒子的表面吸附形成一层纳米涂层,单宁酸自身所具有的大量芳香环和官能团间接地造成PLGA纳米粒子表面易于进行改性和修饰,即通过氢键作用力,π-π堆叠等分子间作用力以及化学键合等方式进行表面改性修饰。多酚的这种强黏附性,易于修饰以及易于和金属离子螯合的特征成为金属-多酚超分子复合物研究的基础,大大地拓展了其应用范围,得到了科研人员的广泛关注。

      图  1  浆果、香蕉、葡萄、绿茶、红茶和葡萄酒等天然植物和饮料中的各种多酚化学结构[2]

      Figure 1.  Chemical structure of various polyphenols found in natural plants and drinks including berries, bananas, grapes, green tea, black tea, and wine (Blue box indicates the common chemical structure of pyrogallol group in a variety of polyphenols)[2]

    • 2013年澳大利亚墨尔本大学的Caruso课题组[14-17]首次报道了天然多酚和铁离子(FeIII)可以在各种实体界面快速形成多功能的金属-多酚网络(MPN)涂层。FeIII和单宁酸(TA)可以在不同形状(如平面、球形、椭圆形),不同尺寸的实体材料表面进行组装,得到平面结构或者三维结构的铁-单宁酸网络(FeIIITA)结构[14, 18]。当有模板存在时(图2),FeIII和TA可以在模板表面自组装形成一层FeIIITA涂层,去除模板后可得到胶囊状结构的FeIIITA复合物[19]。以TA和FeIII自组装成FeIIITA为例,在水溶液中,TA分子可以快速地和FeIII进行自组装形成FeIIITA[14, 20-23]。TA作为典型的多酚化合物可以和铝、钒、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、锆、钼、钌、铑、铈、铕、钆、镉等18种金属离子配位螯合,在基质表面形成MPN涂层,最后在去除基质以后形成空心的胶囊结构(图2[19]。由于制备过程简单、绿色且可以引入一种甚至多种金属离子,金属-多酚网络开始成为研究的热点。例如,金属-多酚胶囊结构可用于载药、生物成像和催化等生物医用用途[24-29]

      图  2  (a)TA和金属离子在粒子模板表面自组装形成MPN涂层,在去除模板以后形成胶囊状结构的金属-多酚自组装体[18];(b~l)TA和FeIII在聚苯乙烯基质模板表面自组装成各种形状(平面、球形、椭圆形)和尺寸(D=10~120 nm)的FeIIITA涂层[14]

      Figure 2.  (a) Self-assembly of TA and metal ions to form a MPN film on a particulate template, followed by the subsequent formation of a MPN capsule[18]; (b−l) FeIIITA films prepared on PS substrates with various shapes (planar, spherical, and ellipsoidal) and sizes (D = 10−120 nm)[14]

    • MPN自组装途径始于多酚分子的吸附作用,由多价金属离子和多酚分子形成配位键介导,最终在模板表面快速进行自组装。以TA和FeIII自组装形成FeIIITA为例,在有模板存在情况下,TA分子首先吸附在模板表面,进而在模板表面和FeIII络合自组装形成FeIIITA。

      MPN的形成方式可分为“单步自组装”和“多步自组装”两种方式[14, 19, 30, 31]。单步自组装即用“一锅法”直接将TA和FeIII在含有模板的溶液中简单混合。TA分子在模板表面吸附的同时,溶液中一部分TA分子和FeIII自组装形成较小的FeIIITA复合物,继而吸附到吸附有TA分子的模板表面,最终在模板表面形成一层FeIIITA涂层。当仅使用TA分子在模板表面吸附时,能在模板表面形成一层厚度约2 nm的涂层,而当TA和FeIII用“单步自组装”的方式在模板表面进行自组装形成涂层时,可形成厚度约10 nm的FeIIITA涂层[14]。此外,金属离子和多酚分子在模板表面自组装不受模板表面电势的影响,即无论模板表面呈正电势或者负电势,金属离子和多酚的自组装都能在其表面进行,并最终在模板的表面形成一层MPN涂层,且使表面电势最终为负值[14]

      多步自组装中,过量的TA分子首先吸附到模板的表面,然后反复水洗除去游离的TA分子后再加入过量的FeIII,形成一个循环的自组装[30, 32]。这样通过反复的水洗除去未吸附的游离在溶液中的TA分子和FeIII以及交替加入过量TA分子和FeIII,最终完成多步的自组装。这种方法可以很好地控制模板表面涂层的厚度。

    • 金属和多酚的自组装受溶液酸碱度的影响。由于多酚分子和金属离子在模板表面的自组装行为在材料的表面改性方面具有非常重要的意义,人们对此进行了深入的探究。大量工作证实了这种金属离子和多酚上的邻位酚羟基间的配位键的形成具有pH依赖性[14]。以TA和FeIII的螯合为例,如图3(a)所示,当溶液的pH<2时,TA和FeIII主要以单齿配体形式存在;当3<pH<6时,TA和FeIII主要以二齿配体形式存在;当pH>7时,TA和FeIII主要以三齿配体形式存在。金属离子和多酚自组装得到的胶囊状涂层稳定性也因此具有pH依赖性[14, 26, 27]。在低pH条件下,多酚分子上大多数酚羟基被质子化,从而形成了质子氢和金属离子之间的竞争螯合,导致MPN不稳定甚至解体。甚至在pH>3时,FeIIITA也会解体。当pH=3时,所有的FeIIITA会在4 h以内解体,而当pH=4时,大部分的FeIIITA解体需要约6 d。与此形成对比的是在pH=5.0和pH=7.4的条件下,放置10 d后仍然分别有约70%和90%的FeIIITA外壳保持完整。MPN的pH刺激性响应的特性在纳米载药领域得到广泛关注[33, 34]

      图  3  (a)不同pH条件下FeIIITA的主要络合形态(R代表TA分子的其余部分)[14];(b~d)FeIII和TA在PTX表面黏附自组装的机理[35]

      Figure 3.  (a) pH-dependent transition of dominant FeIIITA complexation state (R represents the remainder of the TA molecule)[14]; (b−d) Mechanism of the self-assembly of FeIII and TA on PTX [35]

      Shen等[35]用TA和FeIII在紫杉醇(PTX)纳米粒子表面自组装形成FeIIITA用于载药,并对该自组装机理进行了较为深入的研究(图3(b~d))。通过控制溶液的pH,TA和FeIII的螯合形式可以得到控制。当TA和FeIII在PTX纳米粒子表面以单齿配体形式螯合时,PTX纳米粒子表面吸附一层单层的TA分子,多余的TA分子和大量游离的FeIII分布在溶液中。当TA和FeIII以二齿配体形式存在时,PTX纳米粒子表面吸附多层紧密的TA分子。而当TA和FeIII以三齿配体存在时,TA紧密聚集在PTX纳米粒子表面。相较于二齿配体形式,三齿配体形式中TA在PTX纳米粒子表面聚集减少,但是无法完全包覆住PTX纳米粒子的表面,部分PTX分子暴露在溶剂中。这些结果表明溶液的pH在金属离子和多酚的自组装中起着重要的作用,同时阐明了溶液的pH对MPN的载药有着重要的影响。

    • 多酚分子的高黏附性可以使多酚分子和金属离子很容易黏附在不同的模板表面进行自组装。通过模板技术的使用可以获得基于不同模板(例如:二维材料、实心球、实心棒、囊泡、纳米线、纳米片和立方体)的MPN,即通过模板技术的使用,很容易得到对应的不同形貌和结构的功能性载体[18, 36]。本课题组[36]验证了TA和FeIII可以在聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)构成的有机纳米实心球体(PNS)和聚合物纳米囊泡(PNV)表面进行自组装,同时也可以在无机的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)表面形成一层均匀的纳米壳层结构。Shen等[35]报道了TA和FeIII可以在PTX纳米粒子表面自组装形成一层壳层厚度约为10 nm的胶囊状涂层用以载药。Ozawa等[37]将FeIII和TA在二维片层材料氧化石墨烯表面自组装形成FeIIITA涂层,包覆了FeIIITA后的氧化石墨烯在水溶液中保持高分散性和稳定性,减少了氧化石墨烯在水溶液中的聚集,增强了材料的稳定性。

      金属离子和多酚同样可以在生物界面进行自组装。考虑到多酚类物质的高生物相容性,MPN作为一种良好的生物界面包覆材料,可以包覆在细菌、酵母菌、动物细胞以及病毒等表面。这些在生物体界面进行包覆的简易操作性具有重要的意义,可以用于细胞的保护或者细胞表面工程等[38-41]。Li等[40]在细胞表面包覆一层FeIIITA外壳,一方面可以有效保护细胞免受紫外照射以及活性氧等外源性有害物质的侵害;另一方面,金属离子和多酚的引入为细胞表面工程提供了一种多功能材料,使磁性纳米粒子、DNA以及核磁共振成像造影剂等很容易嵌合到MPN组成的外壳上(图4(a)[40]。表面嵌合磁性纳米粒子的细胞可在磁场作用下快速分离;当细胞表面复合了DNA以后可以进行检测或者治疗;当细胞表面嵌合了核磁共振成像造影剂以后可以对细胞进行核磁共振成像。需要指出的是,这种功能性外壳可以通过外源刺激控制其分解,其合成以及解体过程都具有生物相容性,不会对细胞造成太大毒害作用。Park等[38]报道了用FeIII和TA在酿酒酵母表面自组装成一层FeIIITA外壳,通过人为调控其降解避免其受到紫外照射、裂解酶以及银纳米粒子等外部条件的干扰和影响(图4(b))。结果表明,金属离子和多酚可以在不同来源的模板(例如,聚合物和无机材料、细胞、蛋白质、病毒、细菌和酵母)表面进行自组装形成MPN。

      图  4  (a)细胞表面FeIIITA壳层以及酸性触发的壳层降解[40];(b)FeIIITA壳层在酿酒酵母菌上的控制形成和降解示意图[42]

      Figure 4.  (a)Encapsulation of cells with shells of FeIIITA complexes and the reversible removal of the shell by the acidic trigger[40]; (b)Schematic representation for controlled formation and degradation of the FeIIITA shells on individual S. cerevisiae[42]

    • MPN由于其良好的生物相容性以及酸响应性,广泛应用于纳米载药研究领域。MPN的表面包覆可以实现药物的响应性释放,即在肿瘤组织的酸性条件下MPN逐渐降解从而释放出药物。另外,MPN可以直接包覆在纳米药物的表面,使得载药量大大提高。Shen等[35]报道了用FeIIITA直接包覆在PTX纳米粒子表面形成PTX@FeIIITA,纳米粒子的载药量可高达80%(图5(ab))。FeIIITA的表面包覆有效改善了PTX水溶性差的缺陷。同时,稳定的纳米包载体系能够实现PTX在肿瘤组织中的特异性药物释放进而提高疗效。

      图  5  (a)PTX@FeIIITA的制备过程以及(b)PTX@FeIIITA的SEM图像(左)以及被乙醇刻蚀后的TEM图(右)[35];(c)负载DOX的MPN胶囊的制备过程示意图和DOX从MPN胶囊中释放的机制;(d)AlIIITA胶囊在不同pH条件下的降解动力学以及DOX在不同pH条件下的释放[46]

      Figure 5.  (a) Schematic illustration and morphology of PTX@FeIIITA and (b) SEM image of PTX@FeIIITA complex nanoparticles (left) and TEM image of the ethanol-etched NPs (right)[35]; (c) Scheme of the fabrication process of DOX-loaded MPN capsules and release mechanism of DOX from MPN capsules; (d) Degradation kinetics of AlIIITA capsules at pH 5.0, 6.0, and 7.4, respectively as assessed by flow cytometry and time-dependent release of DOX from DOX-AlIIITA capsules[46]

      MPN的酸响应程度还与金属离子的种类以及价态,多酚的种类以及多酚和金属离子的组成比有关[19, 42-45]。对于同一金属离子,不同的多酚对其螯合能力也是不一样的[44, 45],如含有较多邻苯三酚基团的TA对金属离子的螯合能力比含有较少邻苯三酚基团的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)螯合能力要强。其次,同一金属不同价态之间对多酚的螯合能力也不一样[19, 42-45], 如TA对FeIII的螯合能力要比对FeII的螯合能力强很多。此外,像ZrIV、FeIII等高价态的金属离子对多酚的螯合能力总体上强于CuII和FeII等低价态的金属离子。MPN中的金属和多酚的组成比也会影响其酸敏感响应程度。总体而言,MPN的酸敏感响应程度随着其金属含量的增大而降低,因为金属含量高导致体系配位程度高,增强了体系的稳定性,进而降低了其酸敏感性[46]。基于MPN的这些特性,可以根据实际需求选择合适的多酚、金属以及控制金属和多酚的投料比来设计符合需要的MPN用于药物控释。Ping等[47]报道了将阿霉素通过静电作用力和氢键作用力包载于介孔碳酸钙中,且以包载了阿霉素的介孔碳酸钙为模板在其表面自组装成AlIIITA,最后去除模板实现了用MPN对阿霉素的有效包载(图5(cd))。相较于FeIII和ZrIV等金属离子,AlIII和TA螯合生成的AlIIITA具有更好的酸敏感性,此外AlIII和TA生成的MPN有着较CuII等金属离子的MPN稍强的稳定性[19]。因此,AlIIITA在包载阿霉素以后能在生理pH条件下避免药物的提前释放,而当其进入肿瘤细胞以后在肿瘤细胞酸性细胞器的酸性环境下解体,释放出包载于其中的阿霉素杀死肿瘤细胞[48]

    • 金属离子在各种疾病的检测和治疗中起着非常重要的作用[49-54]。多酚和金属离子本身的特殊功用无疑增加了MPN在生物医学方面的应用价值。EGCG被报道可以通过调节细胞信号传导,最终下调P-糖蛋白(P-gp)的表达来克服耐药性[55, 56]。本课题组[57]设计出一种基于EGCG和铁离子网络的纳米载药体系,可有效抑制肿瘤上皮间充质转换和克服肿瘤细胞的多药耐药性。将阿霉素载进介孔二氧化硅或者两亲聚合物胶束中,再用EGCG和铁离子在其表面自组装形成MPN,得到复合纳米粒子。这种纳米粒子可以有效克服肿瘤细胞的耐药性,同时降低肿瘤细胞的迁移能力,最终有效预防肿瘤的转移。该体系设计充分利用了多酚自身的性能以及MPN的载药性能。

    • 金属离子在各种疾病的诊断和治疗中起着重要的作用。MPN中金属离子的选择在生物医学应用中具有重要的意义。本课题组[58]用包覆了GdIIITA的纳米诊疗体系用于多模式的成像和原发瘤以及转移瘤的治疗(图6(ab))。钆离子(GdIII)的引入使MPN体系具有T1加权核磁共振成像(T1-MRI)的能力,且GdIII和TA自组装成网络后T1-MRI成像的能力得到增强,可以用于小鼠体内T1-MRI成像。该体系设计充分利用了金属离子自身的性能以及形成金属-多酚螯合后对T1-MRI的增强作用。

      图  6  (a)Gd3+和多酚在AuNR@MSN表面自组装;(b)纳米复合物的体内和体外T1-MRI成像图[59];(c)在MPN表面RSNO催化分解为NO[59]

      Figure 6.  (a)Self-assembly of catechol structure of tea polyphenol and Gd3+ on the surface of AuNR@MSN; (b)in vitro and in vivo T1-MRI images of the nanocomplex[59]; (c)Mechanism for decomposition RSNOs into NO on MPN surface[59]

      Yang等[59]提出用MPN可以催化产生NO气体的催化表面化学(图6(c))。有机硒化合物和CuII这两种谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)类似物被广泛应用于产生NO的材料设计中,用于催化内源性的亚硝基硫醇(RSNO)分解释放出NO[60-62]。该工作用天然植物多酚没食子酸以及用硒代半胱氨酸修饰过的没食子酸和CuII在316低碳不锈钢(316L SS)支架材料表面自组装形成MPN涂层。结果显示,复合了MPN涂层后的支架材料在内源性的RSNO存在下显示出长期稳定且可控的NO释放能力。这个具有NO催化释放功能涂层的血管支架具有优异的抗凝血性能,还兼具选择性促进内皮细胞生长而抑制平滑肌细胞增殖和迁移的功能。

      本课题组[63]用FeIII和TA在聚乙烯亚胺(PEI)和p53基因(人体抑癌基因)复合形成的纳米粒子经过表面自组装形成复合纳米粒子(PEI/p53)(图7)。随后通过用FeIII和TA在PEI/p53表面进行自组装形成MON-p53。表面复合了FeIIITA的MON-p53可以有效促使肿瘤细胞的铁坏死。细胞的铁坏死模式是一种铁源依赖性的程序性死亡模式,该模式通过直接或者间接的抑制细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的活性促使细胞内的脂质体过氧化物(LPO)大量聚集最终导致细胞死亡[64-68]。在该模式中,p53抑制了铁坏死的上游通路,限制了GPX4的辅因子还原性谷胱甘肽(GSH)的合成,间接抑制了GPX4酶的活性。纳米粒子中的FeIIITA提供了细胞铁坏死亟需的铁源。同时,铁离子与肿瘤细胞内高表达的过氧化氢通过芬顿反应产生高活性的羟基自由基,这些羟基自由基最终可以和细胞内的脂质体作用产生大量脂质体自由基,最终加速细胞的铁坏死。结果证明,表面复合了FeIIITA的复合纳米粒子体系可以有效抑制人成纤维肉瘤细胞(HT1080)荷瘤小鼠肿瘤组织增长,延长小鼠生存时间,同时抗肿瘤转移。

      图  7  (a)MON-p53制备示意图;(b)PEI/p53和(c)MON-p53的TEM照片;(d)I~IV:MON-p53的内吞作用,MON引起的芬顿反应,p53蛋白的转染和表达,p53蛋白介导的跨膜胱氨酸谷氨酸转运蛋白(SLC7A11)抑制,芬顿反应引起的LPO积累和SLC7A11抑制引起的GSH下调使铁坏死[63]

      Figure 7.  (a)Schematic illustration of the preparation of MON-p53; (b)TEM image of PEI/p53; (c)TEM image of MON-p53; (d)I−IV: Endocytosis of MON-p53, Fenton reaction induced by MON, tand expression of p53 protein, inhibition of transmembrane SLC7A11 protein mediated by p53 protein, Fenton reaction regulated LPO accumulation and SLC7A11 inhibition induced GSH dep; (l) Photograph of PS slides before (top) and after (bottom) FeIIITA coatingletion caused by ferroptosis[63]

      Caruso课题组[69]报道了一种由FeIII和TA自组装形成的纳米多孔FeIIITA纳米粒子用作超声成像的探针。该探针可以用于体外检测过氧化氢和体内用于超声成像。通过在CaCO3粒子表面进行TA和FeIII的自组装,而后除去CaCO3模板得到多孔的FeIIITA纳米粒子。FeIII可以催化过氧化氢分解产生氧气,在有过氧化氢存在时,FeIIITA纳米粒子构成的探针可以催化过氧化氢分解产生肉眼可见的氧气泡。该探针的催化过氧化氢分解产生氧气的性能被证明可以用于小鼠体内超声成像。

    • 本课题组[70]近期设计了一种表面包覆了FeIIITA的纳米粒子用于小鼠实体瘤的化学动力学治疗(图8)。我们用沸石咪唑酯骨架结构材料(ZIF)包裹了葡萄糖氧化酶(GOx)形成纳米粒子,而后在其表面用FeIII和TA自组装形成FeIIITA,最终形成GOx@ZIF@MPN。在肿瘤组织内大量的三磷酸腺苷(ATP)的作用下,纳米粒子分解并释放出TA、FeIII和GOx。其中,GOx和大量存在于体内的内源性葡萄糖反应生成H2O2用以和FeII进行芬顿反应产生大量的羟基自由基用于化学动力学治疗。通常情况下,随着芬顿反应的进行,FeII逐渐转变成FeIII从而限制了芬顿反应的速率[71]。而TA的存在可以将FeIII还原成芬顿反应活性更高的FeII。这一转换过程明显增强了化学动力学的治疗效果。同时我们验证了这样的复合纳米体系具有体内和体外T1-MRI成像的能力。

      图  8  (a) GOx @ ZIF @MPN纳米系统中H2O2的自供给和FeIII/FeII转化加速机理;(b)在ATP存在或不存在下,不同浓度的GOx @ ZIF @ MPN溶液的T1-和(c)T2-加权图像(上图)和相应的弛豫率(r1r2)(下图)[70]

      Figure 8.  (a)Illustration of mechanism of self-sufficient H2O2 and acceleration of FeIII/FeII conversion in GOx@ZIF@MPN nanosystem; (b)T1- and (c)T2-weighted image (top) and corresponding relaxation rate (r1 and r2)(bottom)of GOx@ZIF@MPN solution at different concentrations in the presence or absence of ATP[70]

    • 目前大多数光热纳米材料的应用受到很多因素的影响,譬如制备过程过于复杂、涉及到复杂的化学和有毒添加剂、载药或包载成像探针能力低下、光热效果不够好等。因此,寻求新型的光热材料,使其获得灵活可调的几何结构/形状和多功能拓展能力具有极其重要的意义。本课题组[36]证实金属离子-单宁酸网络(MITA)具有优异的光热转换能力,其光热转换效率可以达到约40%(图9),优于广泛应用的光热材料如金纳米棒(21%)、Cu2-xSe (22%)和Cu9S5 (25.7%)等[72-74]。对于不同的金属离子,随着金属离子和TA投料比例增大,MITA溶液在近红外光窗口(650~1 350 nm)的吸收值增强,光热性能亦明显增强[36],即MITA在近红外区域的吸收强度越高,光热性能越好。结果表明MITA的光热效果不依赖于模板种类(有机、无机)、结构(实心球、囊泡)和MITA厚度,能作为一种新型的光热材料进行光热治疗,可显著地消融4T1荷瘤小鼠肿瘤组织。

      图  9  (a)黏附性的MITAs与各种模板结合用于光热成像,光声成像,T1T2-MRI成像,以及近红外荧光成像和光热疗法;(b)4T1荷瘤小鼠体内光热成像图和(c)2D和3D光声成像图;(d)4T1荷瘤小鼠T1T2-MRI成像图;(e)4T1荷瘤小鼠近红外荧光成像图;(f)MITA的光热治疗14 d后的效果[36]

      Figure 9.  (a)Schematic illustration of the cooperation of adhesive MITAs with diverse templates for advanced applications, including photothermal imaging, photoacoustic imaging, T1- and T2-MRI imaging, and near-infrared fluorescence imaging together with photothermal therapy; (b)in vivo photothermal images of 4T1-tumor-bearing; (c)in vivo 2D and 3D PA tumor imaging; (d)T1- and T2-MRI imaging of 4T1-tumorbearing mice; (e)in vivo NIRF image of 4T1-tumor-bearing mice; (f)Photographs of tumors harvested after different treatments after 14 d[36]

      除此之外,MITA对各种实体的黏附性可以使我们很容易获得基于不同模板型状和不同模板来源的MITA,这一特征有利于将MITA的光热性能和各种模板所具有的性能进行结合。作为典型例证,我们[36]用聚合物纳米囊泡(PNV)作为模板制备了PNV@FeIIITA,验证了MITA可以作为一类新型多功能的光热材料在光热治疗(PTT),光热成像(PTI),光声成像(PAI)方面的潜力。通过FeIIITA外壳螯合MnII或PNV内腔包载亲水性的光敏剂使纳米体系相应地获得T1-MRI,T2-MRI成像和近红外荧光成像(NIRF imaging)的能力。

      Xu等[75]在蓝靛果中提取出天然多酚花青素与铁离子以及聚(L-谷氨酸)-聚乙二醇嵌段共聚物混合自组装,形成的复合纳米粒子具有36.7%的光热转换效率,可以用于小鼠体内光热治疗,最终消融小鼠的肿瘤组织。由于该纳米自组装体优异的光热效果以及铁离子的存在,制备出的复合纳米粒子可以用于小鼠体内的光声成像和T1-MRI成像。这些令人鼓舞的结果表明,MPN可以发展成为多功能的光热转换基础材料,更深层次地应用于疾病的诊断和治疗。

    • 金属离子和多酚可以方便快捷地自组装成MPN。其制备过程简单且可以引入单种或者多种金属离子;其对各种实体表面的黏附特性使我们容易获得基于不同模板(例如,二维材料、实心球、实心棒、囊泡、纳米线、纳米片和立方体)和不同模板来源(例如,聚合物和无机材料、细胞、蛋白质、病毒、细菌和酵母)的MPN纳米涂层。这些优点使MPN在载药、生物成像和催化等多种领域得到重点关注。将来MPN研究在生物医用领域的发展方向可能主要体现在以下几方面:(1)深入探索MPN中的不同金属离子的功能性作用,譬如治疗、成像以及催化等;(2)开发多酚以及金属离子在肿瘤治疗和金属催化的相互促进和协同,提高肿瘤治疗疗效;(3)利用模板技术,挖掘MPN作为表面涂层材料的优势,拓展MPN的使用范围。将模板、金属离子以及多酚各自的独特性能有机结合起来,发展成多功能性的材料应用于生物医用领域。

参考文献 (75)

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